Hydrochlorothiazide 35

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Hydrochlorothiazide Versus Chlorthalidone Preuves à l'appui Leur interchangeabilité Barry L. Carter. Michael E. Ernst. Jerome D. Cohen De la Division de la clinique et la pharmacie d'administration, Collège de pharmacie, et le Département de médecine familiale, J. Roy et Lucille A. Carver College of Medicine, University of Iowa (BLCMEE), Iowa City, et le ministère de Médecine interne (cardiologie), University School St Louis de médecine (JDC), St Louis, Missouri Correspondance à Barry L. Carter, PharmD, professeur et chef, Division of Clinical Pharmacy et administrative, Collège de pharmacie, bâtiment S 532, Université de l'Iowa, Iowa City, IA 52242. diurétiques E-mail barry-carteruiowa. edu Résumé thiazidiques sont l'un des traitements pharmacologiques préférés pour l'hypertension. Hydrochlorothiazide et chlorthalidone ont été les 2 diurétiques les plus couramment utilisés dans les grands essais cliniques. Les directives de traitement et compendia considèrent souvent ces 2 médicaments agents interchangeables au sein de la classe des diurétiques thiazidiques ou thiazide-like. De nombreuses sources liste comme équipotent. En dépit de ces croyances, il y a une certaine suggestion que les résultats cardiovasculaires ne sont pas nécessairement la même chose avec ces 2 médicaments. Nous avons effectué une recherche documentaire de 1960 à 2003 pour identifier les études qui ont évalué les pharmacocinétiques et pressurelowering sanguin effets de ces 2 agents. Il y a pharmacocinétique significative et les différences pharmacodynamiques entre ces diurétiques. Chlorthalidone est de 1,5 à 2,0 fois plus puissant que l'hydrochlorothiazide, et l'ancien a une durée d'action plus longue. Que ces caractéristiques pharmacocinétiques et pharmacodynamiques provoquent des différences dans les résultats ne sont pas connus. Les diurétiques thiazidiques introduction ont été la pierre angulaire de la gestion de l'hypertension pendant près de 5 décennies. Bien que l'utilisation de diurétiques a diminué depuis 20 ans, 1, il a commencé à augmenter. 2 Le septième rapport du Comité national mixte sur la prévention, la détection, l'évaluation et le traitement de l'hypertension artérielle (JNC-7) suggère des diurétiques thiazidiques pour la plupart des patients souffrant d'hypertension. 3 Les lignes directrices JNC, cependant, ne distinguent pas entre les diurétiques thiazidiques et fait la liste de plusieurs options acceptables. La plupart des essais cliniques majeurs utilisés soit hydrochlorothiazide (HCTZ) ou chlorthalidone. 416 essais parrainés par le National Heart, Lung, and Blood Institute utilisés chlorthalidone, principalement en raison de la croyance que cela pourrait avoir des avantages liés à sa plus longue durée d'action. En outre, les résultats intrigants du Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT) ont suggéré que chlorthalidone pourrait conférer des avantages de mortalité sur HCTZ, mais ces résultats ont jamais été étudiées dans une étude prospective. 10 La plupart des experts considèrent généralement HCTZ et chlorthalidone interchangeables, avec peu de discussion quant à savoir si ces médicaments sont vraiment équivalent. Chlorthalidone (Hygroton) a été couramment utilisé dans les années 1970, mais son utilisation a fortement diminué au cours des 20 dernières années. 2 Le médecin moyen a rarement prescrit chlorthalidone (il est souvent ne figure pas sur les listes), et la plupart des jeunes pharmaciens ont jamais distribué le médicament. On ne sait pas pourquoi le médicament est tombé en disgrâce. Une théorie est que les cliniciens ont observé plus hypokaliémie avec chlorthalidone qu'avec HCTZ. Le débat entre les différences possibles entre chlorthalidone et HCTZ a été revigorée par les conclusions apparemment disparates de l'antihypertenseur et hypolipidémiant pour prévenir Heart Attack Trial (ALLHAT) et la deuxième étude de la pression nationale du sang australien (ANBP2). 11,12 ALLHAT trouvé moins d'événements pour tous les maladies cardiovasculaires, accidents vasculaires cérébraux et l'insuffisance cardiaque avec chlorthalidone qu'avec une enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) et un risque plus faible de l'insuffisance cardiaque avec chlorthalidone qu'avec amlodipine. En revanche, le ANBP2 utilisé HCTZ comme diurétique, mais a trouvé un inhibiteur de l'ECA pour être supérieur à réduire la morbidité et la mortalité combiné chez les hommes, mais pas chez les femmes. Les explications possibles de ces résultats comprennent les différences dans les populations étudiées, la taille des échantillons, le nombre de résultats, ou la validité des mesures de résultats. 17 Il est pas le but de cet article pour examiner ces différences. Cependant, ces études ont alimenté une des débats thérapeutiques les plus intéressants: à savoir, le cas échéant, diurétique est préférable pour le traitement de l'hypertension. Le but de cet article est de (1) évaluer les preuves scientifiques à l'appui si chlorthalidone et HCTZ peuvent être considérés comme des agents équivalents pour l'hypertension, (2) de proposer des doses équivalentes des 2 agents, et (3) proposer des mécanismes possibles pour les différences entre ceux-ci agents. Recherche documentaire Une recherche documentaire de l'Index Medicus 1966-2003 a été réalisée en utilisant les termes hydrochlorothiazide ou chlorthalidone. Les références ont été examinés pour des citations supplémentaires, en particulier ceux d'avant 1966. Chaque article a été examiné afin de déterminer si l'une ou l'HCTZ chlorthalidone avaient été utilisés en monothérapie ou comme traitement initial dans les essais cliniques. La préférence a été accordée aux études qui ont utilisé des entités diurétiques simples et des études impliquant soit des doses fixes ou aléatoires, des études croisées. Essais cliniques qui ont utilisé plusieurs diurétiques et / ou bêtabloquants en association avec des diurétiques comme traitement initial ou qui ne séparent pas les résultats par type de diurétique ou la drogue étaient difficiles à interpréter et ne sont pas abordées ici. Quelques études qui comprenaient des combinaisons avec des diurétiques épargneurs de potassium ont été considérés comme des sources de données secondaires, parce que plusieurs études ont démontré que ni amiloride ni triamtérène ajoutés aux effets antihypertenseurs de HCTZ ou chlorthalidone. 1823 Il est impossible de comparer directement les essais en raison de populations hétérogènes. Cependant, sur l'examen de ces articles, il est intéressant de noter que plusieurs essais rendre compte des résultats neutres ou négatifs dans les groupes diurétiques souvent inclus HCTZ, 46,11 tandis que ceux avec des résultats plus favorables inclus chlorthalidone. 10,1216 Plusieurs essais de HCTZ, cependant, ont eu des résultats favorables. 6,7,9 Certains experts ont commencé à se demander s'il existe de véritables différences entre HCTZ et chlorthalidone. L'une des découvertes les plus intrigantes a été rapportée par MRFIT. 10 patients ont été randomisés pour recevoir soit une intervention spéciale (SI) ou les soins habituels (UC). Le traitement initial dans le groupe SI était soit HCTZ ou chlorthalidone, et le choix a été fait localement par le personnel de la clinique. L'évaluation initiale suivi 8012 hommes pour 6,9 ans, et il y avait une tendance en faveur du groupe SI par rapport au groupe UC, mais les différences ne sont pas statistiquement significatives. Une analyse de suivi de 3,8 ans plus tard (10,5 ans au total suivi) a constaté des résultats plus favorables dans le groupe SI par rapport au groupe UC, qui est en contraste avec l'observation précédente. 10 Six ans après le procès, il a été observé que, dans les 9 cliniques qui utilisaient principalement HCTZ, la mortalité était 44 élevé dans le groupe SI par rapport au groupe UC. 10 L'inverse était vrai dans les 6 cliniques qui utilisaient principalement chlorthalidone. Le Conseil de surveillance MRFIT données de sécurité a changé le protocole près de la fin de l'essai à utiliser exclusivement chlorthalidone. Dans les cliniques initiales qui ont utilisé HCTZ qui avait la mortalité d'un 44 plus élevé dans le groupe SI, la tendance a été inversée après le protocole a été modifié à la chlorthalidone, et ils avaient alors un risque 28 inférieur (P 0,04 pour la comparaison de la mortalité par maladie coronarienne au 2 périodes de temps). Les enquêteurs ont proposé plusieurs explications, y compris un délai possible dans la réduction des risques qui a nécessité un suivi plus long pour observer l'effet ou encore, que le changement dans le protocole pour passer à chlorthalidone produit l'effet plus favorable observée vers la fin du procès. Il est important de noter que ces résultats ont été à partir d'une analyse rétrospective d'une conception qui n'a pas été randomisés ou aveuglé et doivent être interprétées avec une extrême prudence. Les résultats font, cependant, soulèvent des questions intéressantes. Si chlorthalidone a des effets plus favorables sur les résultats cardiovasculaires que ne HCTZ, quels sont les mécanismes possibles La discussion qui suit met en lumière quelques-unes des caractéristiques de ces 2 agents qui pourraient expliquer les différences de résultats possibles. Chimie HCTZ appartient à la classe de benzothiadiazine, appelé simplement diurétiques thiazidiques. Benzothiadiazines ont été développés dans un effort pour trouver des inhibiteurs de l'anhydrase carbonique plus puissants. 24 Le prototype diurétique thiazidique était chlorothiazide, mais ce médicament est pas couramment utilisé aujourd'hui en raison de problèmes de biodisponibilité. HCTZ a le nom chimique 2 H -1,2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide, le 6-chloro-3,4-dihydro - 1,1-dioxyde (figure 1). HCTZ a un atome d'hydrogène supplémentaire substitué sur un atome d'azote sur le cycle de sulfonamide par rapport chlorothiazide. Tous les thiazidiques ont une structure à double anneau similaire. Figure 1. Structures de chlorothiazide, hydrochlorothiazide et chlorthalidone. Bien que généralement considéré comme un thiazidique, chlorthalidone est pas un benzothiadiazine et est appelé de façon plus appropriée un diurétique thiazidique-like. Bien que chimiquement lié aux sulfamides, la figure 1 montre que la chlorthalidone est chimiquement unique. Le nom chimique pour la chlorthalidone est benzènesulfonamide, le 2-chloro-5- (2,3-dihydro-1-hydroxy-3-oxo-1 H - isoindol-1-yl). Pharmacokinetics et les différences pharmacodynamiques pharmacocinétiques sont souvent responsables des différences dans les effets cliniques au sein d'une classe de médicament donné. Il est connu que les paramètres pharmacocinétiques diffèrent à l'état d'équilibre, en particulier chez les personnes âgées, chez les patients présentant une insuffisance rénale, ou avec des interactions médicamenteuses. 2529 Un autre principe important avec des agents antihypertenseurs est que leur réponse pharmacodynamique est généralement beaucoup plus longtemps que leur demi-vie serait prédire. 2.729 Pour ces raisons, la plupart des médicaments antihypertenseurs peut être administré une ou deux fois par jour en dépit des demi-vies qui permettraient de prédire la nécessité d'une administration plus fréquente. Sources Hydrochlorothiazide continuent d'énumérer la demi-vie de HCTZ aussi courte que 2,5 heures. 30,31 Cependant, les études ont montré que la demi-vie et la durée de l'HCTZ sont beaucoup plus longs. Après des doses orales uniques, HCTZ atteint des concentrations maximales en 2 heures et avait une demi-vie de 6,5 à 9 heures (tableau 1). 32,33 Une seule étude a révélé une demi-vie de 2,4 heures. 34 La demi-vie de l'HCTZ est de 8 à 15 heures avec un dosage à long terme. 33,3537 TABLEAU 1. pharmacodynamiques et pharmacocinétiques comparaisons de HCTZ et Chlorthalidone La demi-vie d'HCTZ suggèrent que le médicament doit être administré deux fois par jour. Plusieurs études, cependant, soutiennent une administration quotidienne d'HCTZ, ce qui démontre que la réponse pharmacodynamique est beaucoup plus longue que prévu par la demi-vie. 3841 Un double aveugle, étude randomisée croisée chez 24 patients administré HCTZ 100 mg une fois par jour ou 50 mg deux fois par jour. 41 pressions sanguines (BPS) ont été mesurés 12 heures après l'administration deux fois par jour et 24 heures après jour, une seule dose. Moyenne assis BP a été 131/85 mm Hg avec une fois par jour et de 130/84 mm Hg avec un traitement deux fois par jour (P 0,22). Ces études suggèrent que HCTZ peut être administré en une dose quotidienne unique, qui a été recommandé dans plusieurs des dernières lignes directrices JNC. 3 concentrations sériques chlorthalidone Chlorthalidone pic 2 à 6 heures après l'administration par voie orale (tableau 1). 42,43 Une étude randomisée, croisée chez des volontaires sains a constaté que les concentrations sériques maximales après des doses uniques de 50, 100 ou 200 mg étaient de 3,2, 5,6, et 7,9 g / mL, respectivement. 42 La demi-vie de chlorthalidone dans cette étude à dose unique était de 42 heures (de 29 à 55 heures). la variabilité interindividuelle dans la demi-vie de chlorthalidone est grande, avec des demi-vies typiques moyennes de 45 à 60 heures après l'administration à long terme. 4246 concentrations sériques après 100 mg de chlorthalidone ne sont que deux fois celles d'une dose de 25 mg, ce qui indique une courbe de concentration en doseserum plat (tableau 2). 42,45 TABLEAU 2. Moyenne Chlorthalidone Concentrations sériques et réponse de BP (n37) Chlorthalidone pénètre rapidement (demi-vie, 15 minutes) et se concentre dans les érythrocytes. 47 Des études ont montré des concentrations de 7 à 10 fois plus grande de la chlorthalidone dans les globules rouges que dans le plasma. 42,48 Une explication possible de la longue demi-vie est que chlorthalidone se concentre dans les érythrocytes et est lentement libéré de ce compartiment. L'effet natriurétique de chlorthalidone était maximale à 18 heures et a duré 48 heures dans une étude précoce de la drogue. 49 Une étude en double aveugle a constaté que l'administration trois fois par semaine de chlorthalidone n'a pas contrôler complètement la pression artérielle systolique (SBP), ce qui suggère que tous les autres jours-dosage pourrait ne pas être efficace au maximum. 50 Dose réponse Hydrochlorothiazide Doses d'HCTZ dépassé souvent 100 mg par jour, et l'utilisation de 200 à 450 mg par jour était pas inhabituel. 51,52 Des études ultérieures ont révélé que 25 mg par jour était presque aussi efficace que des doses plus élevées avec moins hypokaliémie. 22,5355 Doses de HCTZ aussi bas que 12,5 mg ont quotidiennement des effets antihypertenseurs importants chez certains patients, mais ne sont pas aussi efficaces que des doses plus élevées. 5658 Dans une étude, 111 patients souffrant d'hypertension ont été assignés au hasard à un placebo ou 3, 6, 12,5 ou 25 mg d'HCTZ pendant 6 semaines. 58 SBP a été réduite de 2,1, 3,8, 6,4, 6,5 et 12,0 mm Hg par ces doses respectives (figure 2). Une autre étude a révélé des réductions de SBP de 29, 21, 32 et 24 mm Hg chez 51 patients âgés assignés au hasard à 25 mg par jour, 25 mg deux fois par jour, 50 mg par jour et 50 mg deux fois par jour, respectivement. 55 Figure 2. Effets de HCTZ et chlorthalidone sur la SBP en fonction de la dose quotidienne (mg). Les valeurs de HCTZ de 3, 6, 12,5 et 25 mg étaient d'une étude, 58 alors que les résultats pour 50 et 100 mg ont été obtenues à partir de 3 autres études. 67,68,70 données pour chlorthalidone étaient d'une seule étude. 61 Cinq principes importants sont évidents avec HCTZ dosage: (1) certains patients réagissent à des doses de 12,5 mg par jour, (2) des doses de 25 mg par jour souvent plus bas BP seulement un peu plus que ne le fait 25 mg (soit une dose-réponse relativement plat) , (3) hypokaliémie est dose liée, et le risque augmente avec la dose, 53,57,58 (4) il y a une grande variabilité en réponse à certains patients, nécessitant des doses de 25 à 50 mg avant effets antihypertenseurs importants sont observés , 22,52,53 et la réduction de la pression artérielle est plus importante lorsque la ligne de base BP est le plus élevé. Chlorthalidone Les premières études avec chlorthalidone utilisées doses de 200 à 600 mg par jour. 49,59,60 Dans une étude publiée en 1962, la pression artérielle moyenne a été réduite de 148 mm Hg au départ à 128 mm Hg avec chlorthalidone 50 mg par jour et de 122 mm Hg avec 100 mg par jour. 59 Tweeddale et al 61 a effectué un essai randomisé en double aveugle et a constaté que les concentrations sériques de chlorthalidone et la réponse de dose BP ont été stables (tableau 2 et figure 2). Bien qu'il y ait eu une augmentation de 8 fois la dose (25 à 200 mg), la concentration sérique n'a augmenté que de 2 fois. BP a chuté 18/8 mm Hg avec 25 mg par jour, mais seulement 28/11 mm Hg avec 200 mg par jour. Materson et al 62 assignés au hasard 100 patients souffrant d'hypertension à 12,5, 25, 50 ou 75 mg par jour ou un placebo pendant 12 semaines dans une conception parallèle. Baseline BP différait entre les groupes, mais était généralement 144 à 148/97 à 98 mm Hg. Après traitement, BP a été 146/95, 140/91, 138/93, 135/91 et 135/91 mm Hg avec un placebo et à 12,5, 25, 50 et 75 mg, respectivement. Un diastolique debout BP (DBP) de 90 mm Hg et / ou une diminution de 10 mm Hg ou plus a été atteint en 0 des patients sous placebo, chez 45 à 12,5 mg, dans 35 à 25 mg, de 41 à 50 mg, et 42 avec 75 mg par jour. Ainsi, 12,5 mg ont abaisser la tension artérielle chez de nombreux patients, mais non statistiquement différent du placebo. Aux doses plus élevées obtenues BP qui était significativement plus faible qu'avec le placebo. Hypokaliémie est clairement liée à la dose: 5 avec le placebo et 30, 40, 58 et 68 avec 12,5, 25, 50 et 75 mg par jour, respectivement. Les auteurs ont conclu que 25 mg par jour était presque aussi efficace que des doses plus élevées et a été associé à moins hypokaliémie. Plusieurs autres études ont confirmé que des doses plus faibles de chlorthalidone, en particulier 12,5 mg et 25 mg par jour, offrent le meilleur rapport efficacité-effet toside par rapport à l'hypokaliémie. 50,6366 Dose Equivalence Les études citées précédemment donner un aperçu de l'équivalence de dose entre HCTZ et chlorthalidone, mais aucune de ces études comparées directement les 2 agents. Divers recueils suggèrent que les 2 agents sont équipotent (50 mg d'HCTZ est équivalent à 50 mg chlorthalidone). 30,37 Fait intéressant, un article publié en 1960, lorsque chlorthalidone est devenu disponible, a suggéré que l'équivalence de dose de meralluride (un diurétique mercuriel), HCTZ et chlorthalidone avait estimations de puissance de 1,0, 1,4, et 1,8, bien que les données pour ces Les estimations ne sont pas fournis. 60 Si cette estimation est exacte, puis 50 mg d'HCTZ serait équivalent à 39 mg chlorthalidone. La première étude d'équivalence de dose était une étude randomisée, en double aveugle contre placebo, HCTZ 100 mg par jour, et chlorthalidone 50 mg par jour, chaque donnée pendant 6 semaines séparées par un lavage de 2 semaines (tableau 3). 67 Prétraitement bisphosphonates étaient 180/110 mm Hg. Chlorthalidone 50 mg réduit BP par 25/10 mm Hg, et HCTZ 100 mg réduit BP par 18/8 mm Hg. Bien qu'il n'y avait pas de différence statistiquement significative entre les 2 médicaments, la taille de l'échantillon était petit et la puissance pour détecter une différence était faible. Il est intéressant de potassium augmente légèrement avec la chlorthalidone (0,02 mEq / L) et diminue significativement avec l'HCTZ (0,22 mEq / L, P 0,009). Le fait que chlorthalidone semblait être plus de deux fois plus puissant que HCTZ pourrait rendre difficile d'extrapoler à des doses plus faibles, parce que les courbes dose-réponse pour ces plates 2 médicaments diffèrent probablement en forme et la pente. TABLEAU 3. Essais comparatifs de HCTZ et Chlorthalidone Finnerty 68 réalisés, une évaluation randomisée en double aveugle de HCTZ 50 mg deux fois par jour (100 mg par jour) par rapport à la chlorthalidone 50 mg par jour. Après 4 semaines de traitement, la chlorthalidone réduit la TA moyenne de 18/15 mm Hg, tandis que l'HCTZ réduit la TA moyenne de 22/16 mm Hg (pas de différence significative entre les drogues). Le pourcentage de patients ayant une DBP de 90 mm de Hg a été de 42 à 32 chlorthalidone et de HCTZ. Le potassium sérique a diminué de 0,38 mEq / L avec HCTZ et seulement 0,03 mEq / L avec chlorthalidone, mais ces différences ne sont pas statistiquement significatives (P 0,07). Une autre étude a suggéré que la chlorthalidone est plus puissant que le HCTZ (tableau 3). 69 Inspection des études disponibles suggèrent que 50 mg d'HCTZ est approximativement équivalent à 25 à 37 mg chlorthalidone, similaire à celle proposée par Ford 60 en 1960. La base scientifique pour les recommandations les plus récentes que les 2 médicaments sont équipotent est pas claire. Nous suggérons que des doses équivalentes de chlorthalidone devraient généralement être de 50 à 75 de doses typiques de HCTZ. Il existe cependant un fossé dans les données, car les doses comparatives de 12,5 à 25 mg n'a pas été étudiée, et il est probable que ces doses sont plus raides sur les parties des courbes dose-réponse. Les diurétiques thiazidiques Discussion sont souvent considérés comme une classe de médicaments équivalents aux agents thiazidiques-like, et HCTZ et chlorthalidone sont souvent désignés de manière interchangeable. 3 Il est clair, cependant, de cette analyse que ils sont très différents composés. Que ces 2 médicaments ont des effets différents sur les résultats cliniques est inconnue. 10 Une telle différence est probablement pas due à des différences de durée d'action, car HCTZ semble abaisser efficacement la TA pendant 24 heures. Si un diurétique être préféré sur la base des preuves scientifiques deux HCTZ et chlorthalidone ont démontré la réduction des risques dans les essais cliniques. Cependant, les plus grands essais, y compris l'hypertension Détection et programme de suivi (HDFP), MRFIT, hypertension systolique dans le programme des personnes âgées (SHEP) et ALLHAT, principalement chlorthalidone utilisé comme traitement initial et plus cohérente ont montré des réductions des événements cardiovasculaires que ne études qui utilisaient principalement HCTZ. Bien qu'il soit possible que ces différences sont liées à la démographie de la population, il est tout aussi possible que les différences citées représentent les différences dans les résultats. Malheureusement, un essai randomisé pour prouver les différences de résultats ne sera probablement jamais réalisée. A ce moment, nous ne croyons pas qu'il y ait de fortes preuves pour soutenir l'utilisation de chlorthalidone sur HCTZ. Cependant, nous sommes convaincus que le poids de la preuve scientifique suggère que les cliniciens devraient utiliser l'une de ces deux agents comme le diurétique préféré pour le traitement de l'hypertension. Les doses de départ typiques de HCTZ devraient être 12,5 mg chez les personnes âgées et 25 mg chez les patients plus jeunes. La plupart des patients réagissent à 12,5 à 25 mg d'HCTZ, mais des doses maximales de 50 mg peut être nécessaire pour certains patients. La dose de départ typique de chlorthalidone devrait être 6,25 mg chez les personnes âgées et 12,5 mg chez les patients plus jeunes, avec une dose maximale de 25 mg si nécessaire. Des études devraient être menées que comparer ces 2 agents à des doses plus faibles pour aider à élucider si un agent est nettement supérieure pour la gestion de l'hypertension. Remerciements Cette étude a été financée en partie par des subventions R01HL70740-01A1 et R01HL069801-01A1 (Dr Carter) du National Heart, Lung, and Blood Institute. Reçu Septembre 12, 2003. Révision a reçu 30 Septembre, 2003. accepté 16 Octobre 2003.