Cardizem 26

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DESCRIPTION CARDIZEM (chlorhydrate de diltiazem) est un inhibiteur de l'ion calcium afflux (bloqueur de canal lent ou antagoniste du calcium). Chimiquement, le chlorhydrate de diltiazem est le 1,5-benzothiazépine-4 (5H) one, la 3- (acétyloxy) -5-2- (diméthylamino) éthyl-2,3-dihydro-2- (4-méthoxyphényl) -, monochlorhydrate, ( ) - cis. La structure chimique est: chlorhydrate de Diltiazem est un blanc à la poudre cristalline blanc cassé avec un goût amer. Il est soluble dans l'eau, le méthanol et le chloroforme. Il a un poids moléculaire de 450,98. CARDIZEM CD est formulé comme une fois par jour étendue capsule à libération contenant soit 120 mg, 180 mg, 240 mg, 300 mg ou 360 mg de chlorhydrate de diltiazem. Le 120 mg, 180 mg, 240 mg et 300 mg gélules contiennent également: oxyde de fer noir, éthylcellulose, FDC Blue 1, la gélatine-NF, povidone K17, lauryl sulfate de sodium, amidon, saccharose, talc, dioxyde de titane, et d'autres ingrédients . Pour une administration par voie orale. PHARMACOLOGIE CLINIQUE On croit que les effets thérapeutiques de CARDIZEM CD être liée à sa capacité à inhiber l'afflux d'ions calcium pendant la dépolarisation de la membrane du muscle lisse cardiaque et vasculaire. Mécanismes d'action Hypertension. CARDIZEM CD produit son effet antihypertenseur principalement par la relaxation du muscle lisse vasculaire et la diminution résultante de la résistance vasculaire périphérique. L'ampleur de la réduction de la pression artérielle est liée au degré d'hypertension individus ainsi hypertendus éprouvent un effet antihypertenseur, alors il n'y a qu'une légère baisse de la pression artérielle dans les normotendus. Angine. CARDIZEM CD a été montré pour produire des augmentations de tolérance à l'exercice, probablement en raison de sa capacité à réduire la demande myocardique en oxygène. Ceci est accompli par l'intermédiaire d'une réduction de la fréquence cardiaque et la pression artérielle systémique à des charges de travail submaximal et maximales. Diltiazem a été révélé être un puissant dilatateur des artères coronaires, aussi bien épicardiques et sous-endocardiques. spasme des artères coronaires spontanée et induite ergonovine-est inhibée par le diltiazem. Dans les modèles animaux, diltiazem interfère avec l'intérieur (dépolarisation) courant lent dans les tissus excitables. Elle provoque excitation-contraction dans divers tissus désaccouplement du myocarde sans modification de la configuration du potentiel d'action. Diltiazem produit la relaxation du muscle lisse vasculaire coronaire et la dilatation des petites et des grandes artères coronaires au niveau des médicaments qui causent peu ou pas d'effet inotrope négatif. Les augmentations résultantes dans le flux sanguin coronaire (épicardique et endocardique) se produisent dans les modèles ischémiques et non ischémiques et sont accompagnés par une diminution dose-dépendante de la pression artérielle systémique et une diminution de la résistance périphérique. Effets hémodynamiques et électrophysiologiques Comme d'autres antagonistes des canaux calciques, le diltiazem diminue la conduction sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire dans les tissus isolés et a un effet inotrope négatif dans les préparations isolées. Chez l'animal intact, allongement de l'intervalle AH peut être vu à des doses plus élevées. Chez l'homme, le diltiazem empêche le spasme de l'artère coronaire spontanée et ergonovine-provoqué. Il provoque une diminution de la résistance vasculaire périphérique et une légère baisse de la pression artérielle chez les individus normotendus et, dans les études de tolérance à l'effort chez les patients atteints d'une cardiopathie ischémique, réduit le produit de pression taux sanguin du coeur pour toute charge de travail donnée. Les études menées à ce jour, principalement chez les patients ayant une bonne fonction ventriculaire, n'a pas révélé la preuve d'une sortie négative de l'effet inotrope cardiaque, la fraction d'éjection, et la pression d'extrémité ventriculaire gauche diastolique ont pas été touchés. Ces données ont aucune valeur prédictive en ce qui concerne les effets chez les patients dont la fonction ventriculaire pauvres, et l'augmentation de l'insuffisance cardiaque a été rapportée chez les patients présentant une insuffisance préexistante de la fonction ventriculaire. Il y a encore peu de données sur l'interaction de diltiazem et les bêta-bloquants chez les patients dont la fonction ventriculaire pauvres. la fréquence cardiaque au repos est généralement légèrement réduite par diltiazem. Chez les patients hypertendus, CARDIZEM CD produit des effets antihypertenseurs tant en position couchée ou debout. Dans un double aveugle, parallèle, étude dose-réponse en utilisant des doses allant de 90 à 540 mg une fois par jour, CARDIZEM CD abaissé supination pression artérielle diastolique de manière linéaire apparente sur la gamme de dose entière étudiée. Les variations de la pression artérielle diastolique, mesurée à la dépression, pour le placebo, 90 mg, 180 mg, 360 mg et 540 mg were2.9, 4,5, 6,1, 9,5, et 10,5 mm Hg, respectivement. Une hypotension orthostatique est rarement noté au moment d'assumer tout à coup une position verticale. Aucune tachycardie réflexe est associée aux effets antihypertenseurs chroniques. CARDIZEM CD diminue la résistance vasculaire, augmente le débit cardiaque (en augmentant le volume de course), et produit une légère diminution ou pas de changement de la fréquence cardiaque. Au cours de l'exercice dynamique, augmentation de la pression diastolique sont inhibés, alors que la pression maximale systolique réalisable est généralement réduite. thérapie chronique avec CARDIZEM CD ne produit aucun changement ou une augmentation des catécholamines plasmatiques. Aucune augmentation de l'activité de l'axe rénine-angiotensine-aldostérone a été observée. CARDIZEM CD réduit les effets rénaux et périphériques de l'angiotensine II. modèles animaux hypertensifs répondent à diltiazem avec des réductions de la pression artérielle et le débit urinaire accrue et natriurèse sans un changement dans le ratio urinaire de sodium / potassium. Dans une étude en double aveugle, parallèle dose-réponse des doses de 60 mg à 480 mg une fois par jour, CARDIZEM CD du temps passé à la fin de l'exercice de manière linéaire sur la gamme de dose entière étudiée. L'amélioration dans le temps à la fin de l'exercice en utilisant un protocole d'exercice Bruce, mesurée à la dépression, pour le placebo, 60 mg, 120 mg, 240 mg, 360 mg et 480 mg était 29, 40, 56, 51, 69, et 68 secondes , respectivement. En tant que doses de CARDIZEM CD ont été augmentés, l'angine de fréquence globale a été réduite. CARDIZEM CD, 180 mg une fois par jour, ou un placebo a été administré dans une étude en double aveugle chez les patients recevant un traitement concomitant par les nitrates à action prolongée et / ou bêta-bloquants. On a observé une augmentation significative du temps à la fin de l'exercice et une diminution significative de la fréquence globale de l'angine de poitrine. Dans cet essai, la fréquence globale des événements indésirables dans le groupe de traitement CARDIZEM CD était le même que le groupe placebo. diltiazem intraveineux à des doses de 20 mg prolonge AH ​​temps de conduction et les périodes réfractaires noeud AV fonctionnels et efficaces d'environ 20. Dans une étude impliquant des doses orales uniques de 300 mg de CARDIZEM dans six volontaires normaux, la prolongation maximale moyenne de PR était de 14 avec aucun cas supérieure à un bloc AV du premier degré. prolongement diltiazem associé de l'intervalle AH ne soit pas plus prononcée chez les patients présentant un bloc cardiaque du premier degré. Chez les patients présentant une maladie du sinus, le diltiazem prolonge significativement la durée du cycle des sinus (jusqu'à 50 dans certains cas). L'administration orale chronique de CARDIZEM aux patients à des doses allant jusqu'à 540 mg / jour a donné lieu à de petites augmentations de l'intervalle PR, et à l'occasion produit une prolongation anormale. (Voir des AVERTISSEMENTS.) Pharmacokinetics et Métabolisme Diltiazem est bien absorbée par le tractus gastro-intestinal et est soumis à un effet de premier passage, ce qui donne une biodisponibilité absolue (par rapport à l'administration intraveineuse) d'environ 40. CARDIZEM subit un métabolisme dans lequel seulement 2 à 4 du médicament inchangé apparaît dans l'urine. Les médicaments qui induisent ou inhibent les enzymes des microsomes hépatiques peuvent modifier la disposition de diltiazem. mesure totale de radioactivité suivant courte administration intraveineuse chez des volontaires sains suggère la présence d'autres metabolites non identifiés, qui atteignent des concentrations plus élevées que celles de diltiazem et sont une demi-vie plus lentement éliminé de la radioactivité totale est d'environ 20 heures par rapport à 2 à 5 heures pour le diltiazem. Les études in vitro de liaison montrent CARDIZEM est 70 à 80 lié aux protéines plasmatiques. Des études de liaison compétitive dans des ligands in vitro ont également montré CARDIZEM de liaison ne sont pas altérées par des concentrations thérapeutiques de la digoxine, l'hydrochlorothiazide, la phénylbutazone, le propranolol, l'acide salicylique, ou la warfarine. La demi-vie d'élimination plasmatique après administration d'un médicament unique ou multiple est d'environ 3,0 à 4,5 heures. Désacétyl diltiazem est également présent dans le plasma à des concentrations de 10 à 20 de la molécule mère et 25-50 aussi puissant en tant que vasodilatateur coronaire diltiazem. Les concentrations minimales diltiazem de plasma thérapeutiques semblent être dans la plage de 50 à 200 ng / ml. Il y a un départ de linéarité lorsque les forces de dose augmentent la demi-vie est légèrement augmenté avec la dose. Une étude qui a comparé les patients ayant une fonction hépatique normale pour les patients atteints de cirrhose ont trouvé une augmentation de la demi-vie et une augmentation de 69 biodisponibilité chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. Une seule étude chez neuf patients présentant une insuffisance rénale sévère n'a montré aucune différence dans le profil pharmacocinétique du diltiazem par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale. CARDIZEM CD capsules. Par rapport à un régime de comprimés Cardizem à l'état d'équilibre, plus de 95 de médicament est absorbé à partir de la formulation CARDIZEM CD. Une dose de 360 ​​mg simple des résultats de la capsule dans les niveaux plasmatiques détectables dans les 2 heures et les concentrations plasmatiques maximales entre 10 et 14 heures d'absorption se produit tout au long de l'intervalle posologique. Lorsque CARDIZEM CD a été coadministré avec un petit-déjeuner teneur en matières grasses élevée, le degré d'absorption de diltiazem n'a pas été affectée. Dose dumping ne se produit pas. La demi-vie d'élimination apparente après une administration unique ou multiple est de 5 à 8 heures. Un départ de linéarité similaire à celle observée avec les comprimés Cardizem et Cardizem capsules SR est observée. À la dose de capsules CARDIZEM CD est augmentée à partir d'une dose quotidienne de 120 mg à 240 mg, il y a une augmentation de l'aire sous la courbe de 2,7 fois. Quand on augmente la dose de 240 mg à 360 mg il y a une augmentation de l'aire sous la courbe de 1,6 fois. INDICATIONS ET USAGE CARDIZEM CD est indiqué pour le traitement de l'hypertension. Il peut être utilisé seul ou en combinaison avec d'autres médicaments anti-hypertenseurs. CARDIZEM CD est indiqué pour le traitement de l'angine de poitrine stable chronique et l'angine due à un spasme de l'artère coronaire. CONTRE - CARDIZEM est contre-indiqué (1) les patients atteints de la maladie du sinus, sauf en présence d'un stimulateur cardiaque fonctionnement ventriculaire, (2) les patients avec un bloc AV de deuxième ou de troisième degré, sauf en présence d'un stimulateur cardiaque fonctionnement ventriculaire, (3) les patients avec hypotension (moins de 90 mm Hg systolique), (4) les patients qui ont démontré l'hypersensibilité au médicament, et (5) les patients présentant un infarctus du myocarde aigu et une congestion pulmonaire documentée par rayons x lors de l'admission. AVERTISSEMENTS 1. conduction cardiaque. CARDIZEM prolonge les périodes réfractaires de noeud AV sans prolonger de manière significative nœud sinusal temps de récupération, sauf chez les patients présentant une maladie du sinus. Cet effet peut rarement entraîner des rythmes cardiaques anormalement lents (en particulier chez les patients présentant une maladie du sinus) ou un bloc AV de deuxième ou de troisième degré (13 de 3290 patients ou 0,40). L'utilisation concomitante de diltiazem avec les bêta-bloquants ou la digitaline peut entraîner des effets additifs sur la conduction cardiaque. Un patient souffrant d'angine de poitrine Prinzmetals périodes développées asystolie (2 à 5 secondes) après une dose unique de 60 mg de diltiazem. (Voir la section EFFETS INDÉSIRABLES.) 2. Insuffisance cardiaque congestive. Bien que le diltiazem a un effet inotrope négatif dans les préparations de tissus animaux isolés, des études hémodynamiques chez l'homme dont la fonction ventriculaire normale n'a pas montré une réduction de l'index cardiaque, ni des effets négatifs sur la contractilité cohérentes (dp / dt). Une étude aiguë de diltiazem par voie orale chez les patients dont la fonction ventriculaire altérée (fraction d'éjection 24 6) a montré une amélioration des indices de la fonction ventriculaire sans diminution significative de la fonction contractile (dp / dt). Aggravation de l'insuffisance cardiaque congestive a été rapportée chez des patients avec préexister à l'affaiblissement de la fonction ventriculaire. Expérience avec l'utilisation de CARDIZEM (chlorhydrate de diltiazem) en combinaison avec des bêta-bloquants chez les patients dont la fonction ventriculaire altérée est limitée. La prudence est recommandée lors de l'utilisation de cette combinaison. 3. Hypotension. Diminue la pression artérielle associée à la thérapie CARDIZEM peut parfois entraîner une hypotension symptomatique. 4. aiguë Blessure hépatique. élévations modérées des transaminases avec et sans élévation concomitante de la phosphatase alcaline et de bilirubine ont été observées dans les études cliniques. Ces élévations étaient généralement transitoires et souvent résolus même avec un traitement de diltiazem suite. Dans de rares cas, des élévations significatives des enzymes telles que la phosphatase alcaline, LDH, SGOT, SGPT, et d'autres phénomènes compatibles avec une atteinte hépatique aiguë ont été observées. Ces réactions ont tendance à se produire tôt après l'instauration du traitement (1 à 8 semaines) et ont été réversibles à l'arrêt du traitement médicamenteux. La relation de CARDIZEM est incertain dans certains cas, mais dans certains probable. (Voir PRÉCAUTIONS.) PRÉCAUTIONS Généralités Cardizem (chlorhydrate de diltiazem) est largement métabolisée par le foie et excrété par les reins et dans la bile. Comme avec tout médicament donné pendant des périodes prolongées, les paramètres biologiques de la fonction rénale et hépatique doivent être surveillés à intervalles réguliers. Le médicament doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique. Dans subaiguë et les études chroniques de chiens et de rats conçus pour produire une toxicité, de fortes doses de diltiazem ont été associées à des lésions hépatiques. Dans des études spéciales subaiguës hépatiques, des doses orales de 125 mg / kg et plus chez les rats ont été associés à des changements histologiques dans le foie, qui étaient réversibles lorsque le médicament a été arrêté. Chez les chiens, des doses de 20 mg / kg ont également été associés à des changements hépatiques cependant, ces modifications ont été réversibles avec la poursuite du traitement. événements Dermatologiques (voir la section EFFETS INDÉSIRABLES) peuvent être transitoires et peuvent disparaître malgré l'utilisation continue de CARDIZEM. Cependant, des éruptions cutanées évoluant vers érythèmes polymorphes et / ou dermatite exfoliative ont également été fréquemment rapportés. Si une réaction dermatologique persiste, le médicament doit être arrêté. Interactions médicamenteuses En raison du risque d'effets additifs, la prudence et la titration prudente sont justifiées chez les patients recevant CARDIZEM concomitante avec d'autres agents connus pour affecter la contractilité et / ou la conduction cardiaque. (Voir des AVERTISSEMENTS.) Les études pharmacologiques indiquent qu'il peut y avoir des effets additifs dans la prolongation de la conduction AV lors de l'utilisation des bêta-bloquants ou la digitaline en concomitance avec CARDIZEM. (Voir des AVERTISSEMENTS.) Comme avec tous les médicaments, les soins doivent être prises lors du traitement de patients avec de multiples médicaments. Diltiazem est à la fois un substrat et un inhibiteur de la P-450 3A4 système enzymatique cytochrome. D'autres médicaments qui sont des substrats spécifiques, des inhibiteurs ou des inducteurs de ce système enzymatique peut avoir un impact significatif sur le profil d'efficacité et des effets secondaires de diltiazem. Les patients qui prennent d'autres médicaments qui sont des substrats du CYP450 3A4, en particulier les patients atteints d'insuffisance rénale et / ou hépatique, peuvent nécessiter un ajustement de la posologie lors du démarrage ou de l'arrêt diltiazem concomitantly administré afin de maintenir un niveau optimal du sang. Anesthésie. La dépression de la contractilité cardiaque, la conductivité et l'automaticité ainsi que la dilatation vasculaire associée à des anesthésiques peuvent être potentialisés par les bloqueurs des canaux de calcium. Lorsqu'il est utilisé de façon concomitante, les anesthésiques et les inhibiteurs calciques doivent être titrés avec soin. Benzodiazépines. Des études ont montré que le diltiazem a augmenté l'ASC du midazolam et triazolam par 3-4 fois et la Cmax par 2 fois, par rapport au placebo. La demi-vie d'élimination du midazolam et triazolam a également augmenté (1,5-2,5 fois) pendant coadministration avec le diltiazem. Ces effets pharmacocinétiques observés pendant coadministration diltiazem peuvent entraîner des effets cliniques a augmenté (de sédation prolongée par exemple) des deux midazolam et triazolam. Les bêta-bloquants. Les études nationales contrôlées et non contrôlées suggèrent que l'utilisation concomitante de CARDIZEM et les bêta-bloquants est généralement bien toléré, mais les données disponibles ne sont pas suffisantes pour prédire les effets d'un traitement concomitant chez les patients ayant une dysfonction ventriculaire gauche ou des anomalies de la conduction cardiaque. Administration de la CARDIZEM (chlorhydrate de diltiazem) en concomitance avec le propranolol sur cinq volontaires sains a entraîné une augmentation des niveaux de propranolol chez tous les sujets et la biodisponibilité du propranolol a été augmentée d'environ 50 In vitro, le propranolol semble être déplacé de ses sites de liaison de diltiazem. Si la thérapie de combinaison est initiée ou retirée conjointement avec le propranolol, un ajustement de la dose de propranolol peut être justifiée. (Voir des AVERTISSEMENTS.) Buspirone. Dans neuf sujets sains, le diltiazem a augmenté de manière significative la moyenne buspirone AUC 5,5 fois et C max 4,1 fois par rapport au placebo. T 1/2 et T max de la buspirone n'a pas été significativement affectée par le diltiazem. Toxicité accrue et une augmentation de la buspirone peut être possible lors de l'administration concomitante de diltiazem. ajustements de dose ultérieures peuvent être nécessaires en cas de co-administration, et devraient être fondées sur une évaluation clinique. Carbamazépine. L'administration concomitante de diltiazem avec la carbamazépine a été rapporté au résultat des taux sériques élevés de la carbamazépine (40-72 augmentation), ce qui entraîne une toxicité dans certains cas. Les patients recevant ces médicaments en même temps doivent être surveillés pour une interaction médicamenteuse potentielle. Cimétidine. Une étude menée dans six volontaires sains a montré une augmentation significative des niveaux de pointe diltiazem plasmatiques (58) et l'aire sous la courbe (53) après un cours de 1 semaine de cimétidine à 1200 mg par jour et une dose unique de diltiazem 60 mg. Ranitidine produit plus petites augmentations non significatives. L'effet peut être médiée par l'inhibition cimetidines du cytochrome P-450, le système responsable du métabolisme de premier passage de diltiazem enzyme connue. Les patients qui reçoivent actuellement une thérapie diltiazem devraient être soigneusement contrôlés pour un changement de l'effet pharmacologique lors de l'initiation et l'arrêt du traitement avec la cimétidine. Un ajustement de la dose de diltiazem peut être justifiée. Cyclosporine. Une interaction pharmacocinétique entre le diltiazem et la cyclosporine a été observée au cours des études portant sur des patients transplantés rénaux et cardiaques. Chez les receveurs de transplantation rénale et cardiaque, une réduction de la dose de cyclosporine allant de 15 à 48 était nécessaire pour maintenir les concentrations de cyclosporine résiduelles similaires à ceux observés avant l'addition de diltiazem. Si ces agents doivent être administrés en même temps, les concentrations de cyclosporine doivent être surveillées, en particulier lorsque la thérapie diltiazem est initiée, ajusté ou interrompu. L'effet de la cyclosporine sur les concentrations plasmatiques de diltiazem n'a pas été évaluée. Digitale. L'administration de CARDIZEM avec la digoxine chez 24 sujets sains de sexe masculin concentrations plasmatiques de digoxine a augmenté d'environ 20. Un autre enquêteur n'a trouvé aucune augmentation des concentrations de digoxine chez 12 patients atteints de la maladie de l'artère coronaire. Depuis il y a eu des résultats contradictoires quant à l'effet des taux de digoxine, il est recommandé que les niveaux de digoxine être contrôlés lors de l'initiation, le réglage et l'arrêt du traitement CARDIZEM afin d'éviter toute sur - ou sous-digitalisation. (Voir des AVERTISSEMENTS.) Lovastatine. Dans une étude de dix-sujet, coadministration de diltiazem (120 mg bid, diltiazem SR) avec la lovastatine a entraîné en 3-4 fois augmentent en moyenne lovastatine ASC et la Cmax par rapport à la lovastatine seule aucun changement dans la pravastatine ASC et la Cmax a été observée au cours de diltiazem coadministration. les taux plasmatiques de diltiazem ne sont pas significativement affectées par la lovastatine ou la pravastatine. Quinidine. Diltiazem augmente significativement l'ASC (0) de la quinidine par 51, T 1/2 de 36, et diminue sa CL orale 33. Surveillance des effets indésirables quinidine peut être justifiée et la dose ajustée en conséquence. Rifampicine. L'administration concomitante de rifampicine avec diltiazem réduit les concentrations plasmatiques de diltiazem à des niveaux indétectables. L'administration concomitante de diltiazem avec la rifampicine ou tout inducteur du CYP3A4 connu doit être évitée lorsque cela est possible, et un traitement alternatif considéré. Carcinogenesis, Mutagenesis, Affaiblissement de Fertilité Une étude de 24 mois chez le rat à des doses orales allant jusqu'à 100 mg / kg / jour et une étude de 21 mois chez les souris à des doses orales allant jusqu'à 30 mg / kg / jour n'a pas montré preuve de cancérogénicité. Il n'y avait pas de réponse mutagene in vitro ou in vivo dans des essais de cellules de mammifère in vitro ou dans des bactéries. Aucune preuve d'altération de la fertilité a été observée dans une étude réalisée chez des rats mâles et femelles à des doses orales allant jusqu'à 100 mg / kg / jour. études Catégorie de grossesse C. reproduction ont été menées chez des souris, des rats et des lapins. L'administration de doses allant de cinq à dix fois plus (sur une base mg / kg) que la dose thérapeutique quotidienne recommandée a donné lieu à l'embryon et une mortalité fœtale. Ces doses, dans certaines études, ont été signalés à causer des anomalies squelettiques. Dans les études périnatales / postnatal, il y a eu une augmentation de l'incidence de mortinatalité à des doses de 20 fois la dose humaine ou plus. Il n'y a pas d'études bien contrôlées chez les femmes enceintes utilisent donc CARDIZEM chez les femmes enceintes que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus. Allaitement diltiazem est excrété dans le lait humain. Un rapport suggère que les concentrations dans le lait maternel peuvent se rapprocher des niveaux sériques. Si l'utilisation de CARDIZEM est jugée indispensable, une autre méthode d'alimentation du nourrisson devrait être institué. Enfants L'innocuité et l'efficacité chez les patients pédiatriques ont pas été établies. Utilisation gériatrique Les études cliniques de diltiazem ne comportaient pas un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer si elles répondent différemment des sujets plus jeunes. Autre expérience clinique annoncée n'a pas identifié de différences en réponses entre les patients âgés et plus jeunes. En général, la sélection de dose pour un patient âgé devrait être prudente, commençant d'habitude à la fin basse de la gamme de dosage, la fréquence accrue de la diminution de la fonction cardiaque hépatique, rénale ou d'une maladie concomitante ou une autre thérapie médicamenteuse. EFFETS INDÉSIRABLES Les effets indésirables graves ont été rares dans les études réalisées à ce jour, mais il faut reconnaître que les patients dont la fonction ventriculaire altérée et des anomalies de la conduction cardiaque ont généralement été exclus de ces études. Le tableau suivant présente les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans l'angine et l'hypertension essais contrôlés par placebo chez des patients recevant CARDIZEM CD jusqu'à 360 mg avec des taux chez les patients sous placebo présentés aux fins de comparaison. Angine et l'hypertension essais combinés Dans les essais cliniques de capsules CARDIZEM CD, comprimés Cardizem, et Cardizem capsules SR impliquant plus de 3200 patients, les événements les plus courants CARDIZEM CD Capsule contrôlée par placebo (c.-à-supérieur à 1) étaient l'oedème (4,6), des maux de tête ( 4.6), étourdissements (3,5), asthénie (2,6), un bloc AV du premier degré (2.4), bradycardie (1,7), bouffées de chaleur (1.4), les nausées (1,4), et les éruptions cutanées (1,2). En outre, les événements suivants ont été rapportés rarement (moins de 1) angine ou hypertension essais: Cardiovasculaire: Angine, arythmie, bloc AV (deuxième ou troisième degré), un bloc de branche, l'insuffisance cardiaque congestive, anomalies de l'ECG, hypotension, palpitations, syncope, tachycardie, extrasystoles ventriculaires du système nerveux: rêves anormaux, amnésie, dépression, troubles de la marche, hallucinations, insomnie, nervosité, paresthésie, changement de personnalité, somnolence, acouphènes, tremblements gastro-intestinaux: anorexie, constipation, diarrhée, sécheresse de la bouche, dysgueusie, dyspepsie, légères élévations de SGOT, SGPT, LDH et phosphatase alcaline (voir avertissements hépatiques), la soif, vomissements, augmentation de poids dermatologiques: pétéchies, photosensibilité, prurit, urticaire Autres: amblyopie, CPK augmentation, dyspnée, épistaxis, irritation des yeux, de l'hyperglycémie , hyperuricémie, l'impuissance, des crampes musculaires, la congestion nasale, nycturie, douleurs ostéoarticulaires, polyurie, difficultés sexuelles Les événements postcommerTadalistaation suivants ont été rapportés peu fréquemment chez les patients recevant CARDIZEM: réactions allergiques, alopécie, œdème de Quincke (y compris oedème facial ou périorbitaire), asystolie, érythème multiforme (y compris le syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique), la dermatite exfoliative, symptômes extrapyramidaux, hyperplasie gingivale, anémie hémolytique, une augmentation de temps de saignement, leucopénie, purpura, la rétinopathie, la myopathie et la thrombocytopénie. En outre, des événements tels que l'infarctus du myocarde ont été observés qui ne sont pas faciles à distinguer de l'histoire naturelle de la maladie chez ces patients. Un certain nombre de cas bien documentés d'éruption cutanée généralisée, certains caractérisés comme vascularite leucocytoclasique, ont été rapportés. Cependant, une relation de cause à effet définitif entre ces événements et la thérapie CARDIZEM est encore à établir. SURDOSAGE Les LD 50 par voie orale chez les souris et les rats vont 415-740 mg / kg et de 560 à 810 mg / kg, respectivement. Les LD intraveineuse 50 s dans ces espèces étaient de 60 et 38 mg / kg, respectivement. La DL 50 par voie orale chez le chien est considéré comme étant supérieure à 50 mg / kg, tandis que la létalité a été observée chez les singes à 360 mg / kg. La dose toxique chez l'homme est inconnue. En raison de métabolisme important, les taux sanguins après une dose standard de diltiazem peuvent varier sur dix, ce qui limite l'utilité des taux sanguins en cas de surdosage. Il y a eu des rapports de surdosage de diltiazem dans des quantités allant de 1 g à 18 g. Parmi les cas avec les résultats sont connus, la plupart des patients se sont rétablis et dans les cas avec une issue fatale, la majorité impliqués ingestion de médicament multiple. Événements observés suite à l'overdose diltiazem inclus bradycardie, hypotension, bloc cardiaque et l'insuffisance cardiaque. La plupart des rapports de surdosage décrit une certaine mesure médicale de soutien et / ou un traitement médicamenteux. Bradycardie souvent répondu favorablement à l'atropine, comme un bloc cardiaque, bien que la stimulation cardiaque a également été fréquemment utilisé pour traiter un bloc cardiaque. Fluides et vasopresseurs ont été utilisés pour maintenir la pression sanguine et dans les cas d'insuffisance cardiaque agents inotropes ont été administrés. En outre, certains patients ont reçu un traitement avec le soutien ventilatoire, lavage gastrique, charbon actif, et / ou de calcium par voie intraveineuse. L'efficacité de l'administration de calcium par voie intraveineuse pour inverser les effets pharmacologiques d'un surdosage de diltiazem a été incohérent. Dans quelques cas rapportés, surdosage avec des bloqueurs de canaux calciques associés à l'hypotension et la bradycardie qui était initialement réfractaire à l'atropine est devenu plus sensible à l'atropine après que les patients ont reçu du calcium par voie intraveineuse. Dans certains cas, le calcium a été administré par voie intraveineuse (1 g de chlorure de calcium ou de 3 g de gluconate de calcium) pendant 5 minutes, et a répété toutes les 10-20 minutes si nécessaire. Le gluconate de calcium a également été administrée en perfusion continue à un débit de 2 g par heure pendant 10 heures. Infusions de calcium pendant 24 heures ou plus peuvent être nécessaires. Les patients doivent être surveillés pour des signes d'hypercalcémie. En cas de surdosage ou d'une réponse exagérée, des mesures de soutien appropriées devraient être utilisées en plus de décontamination gastro-intestinale. Diltiazem ne semble pas être éliminé par dialyse péritonéale ou l'hémodialyse. Des données limitées suggèrent que la plasmaphérèse ou du charbon hémoperfusion peuvent accélérer l'élimination diltiazem suite à un surdosage. Sur la base des effets pharmacologiques connus de diltiazem et / ou expériences cliniques rapportées, les mesures suivantes peuvent être envisagées: Bradycardie: Administrer atropine (0,60 à 1,0 mg). S'il n'y a pas de réponse au blocage vagal, administrer isoprotérénol prudemment. Haut degré AV Bloc: Traiter comme pour bradycardie ci-dessus. bloc AV-haut degré fixe doit être traité avec la stimulation cardiaque. Insuffisance cardiaque: Administrer agents inotropes (isoprotérénol, la dopamine ou la dobutamine) et les diurétiques. Hypotension: Vasopressors (par exemple, la dopamine ou levarterenol bitartrate). le traitement réel et le dosage doivent dépendre de la gravité de la situation clinique et le jugement et l'expérience du médecin traitant. DOSAGE ET ADMINISTRATION Les patients contrôlés sur diltiazem seul ou en combinaison avec d'autres médicaments peuvent être passés à capsules CARDIZEM CD à la dose quotidienne totale équivalente la plus proche. Des doses plus élevées de CARDIZEM CD peuvent être nécessaires chez certains patients. Les patients doivent être étroitement surveillés. titration subséquente à des doses supérieures ou inférieures peut être nécessaire et devrait être lancé comme cliniquement justifié. L'expérience clinique générale limitée à des doses supérieures à 360 mg, mais des doses à 540 mg ont été étudiés dans les essais cliniques. L'incidence des effets secondaires augmente à mesure que la dose augmente avec le bloc du premier degré AV, des étourdissements et une bradycardie sinusale portant la plus forte relation à la dose. Hypertension. Le dosage doit être ajusté par titrage aux besoins individuels des patients. Lorsqu'il est utilisé en monothérapie, des doses de départ raisonnables sont de 180 à 240 mg une fois par jour, bien que certains patients peuvent répondre à des doses plus faibles. L'effet maximum antihypertensive est habituellement observé par 14 jours de traitement chronique par conséquent, des ajustements posologiques doivent être programmées en conséquence. La gamme de dosage habituel étudié dans des essais cliniques était de 240 à 360 mg une fois par jour. patients peuvent répondre à des doses plus élevées allant jusqu'à 480 mg une fois par jour. Angine. Les doses pour le traitement de l'angine doivent être ajustées pour chaque patient besoins, en commençant par une dose de 120 ou 180 mg une fois par jour. patients peuvent répondre à des doses plus élevées allant jusqu'à 480 mg une fois par jour. Lorsque cela est nécessaire, le titrage peut être effectué sur une période de 7 à 14 jours. Utilisation concomitante avec d'autres agents cardiovasculaires 1. sublinguale NTG. Peut être considéré comme nécessaire pour interrompre les attaques angineuses aiguës pendant CARDIZEM CD (chlorhydrate de diltiazem) thérapie. 2. prophylactiques Therapy Nitrate. CARDIZEM CD peut être administré en toute sécurité avec des nitrates à court et à longue durée d'action. 4. Antihypertensives. CARDIZEM CD a un effet antihypertenseur additif lorsqu'il est utilisé avec d'autres agents antihypertenseurs. Par conséquent, le dosage de CARDIZEM CD ou les anti-hypertenseurs concomitante peut devoir être ajustée en ajoutant une à l'autre. COMMENT FOURNI CARDIZEM CD (chlorhydrate de diltiazem) Capsules